ACG臨床指南:遺傳性消化系腫瘤綜合征管理

2015-03-31 15:58 來源:丁香園 作者:niekai1988
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最近美國胃腸病學會(ACG)發布了最新的遺傳性消化系腫瘤綜合征臨床指南(2015.Feb)。遺傳性胃腸道腫瘤綜合征包括:林奇綜合征(LS)、家族性腺瘤型息肉病(FAP)、衰減家族性腺瘤型息肉病(AFAP)、MUTYH相關息肉病(MAP)、Peutz–Jeghers綜合征(PJS)、青年息肉綜合征(JPS)、Cowden 綜合征、鋸齒狀息肉病(CS)、遺傳性胰腺癌、遺傳性胃癌等。

隨著家族性腫瘤登記率的提升和基因組學的發展,使得人們對于遺傳性消化系疾病診斷標準和遺傳性基因缺陷的尋找得到了巨大進步。ACG的專家們對既往研究資料進行了證據評價并擬定了臨床推薦等級,提出了遺傳性消化系腫瘤綜合征的診斷標準和基因檢測指標,并對高風險人群的監測和管理給出了建議。

遺傳性消化系統腫瘤綜合征診斷共識

1、消化專科實踐中基礎的癌癥家族史評估

(1)在消化內科和內鏡檢查的臨床實踐中,患者的家族性癌癥史和胃腸道癌前病變史能夠提供有效信息初步評估家族性患癌傾向的風險。

(2)家族史中重要的內容包括每一例確認的診斷需要記錄的一、二級親屬中患癌情況和類型、一級親屬中息肉史及(較可能的)類型、年齡、家系。

?2、林奇綜合征(LS)

(1)新診斷結直腸癌應當做錯配修復缺陷評估。

(2)免疫組化分析MLH1、MSH2、MSH6、PMS2 蛋白 和/或 微衛星不穩定現象檢查。缺失MLH1的腫瘤應該再接受BRAF檢測或MLH1啟動子高甲基化分析。

(3)個人史中包含腫瘤史的患者有錯配修復缺陷的證據(但無BRAF突變或MLH1高甲基化),已知LS相關的家族性突變。

(4)懷疑林奇綜合征的患者的基因檢測須包括MLH1、MSH2、MSH6、PMS2和/或EPCAM基因或免疫組化表明的已發生改變基因的基因突變檢測。

?3、腺瘤型息肉病

(1)家族腺瘤型息肉病(FAP)/MUTYH相關息肉病(MAP)/衰減性息肉病(AFAP)

有如下病史的人群應當接受家族性腺瘤型息肉病的評估:累積大于10個以上的結直腸腺瘤的個人患病史;家族史中包含腺瘤型息肉病中一種;或腺瘤史及家族性腺瘤型息肉病結腸外表現(十二指腸壺腹部腺瘤、中線附近大于外周的硬纖維瘤、乳頭狀甲狀腺瘤、先天性視網膜色素上皮肥大、表皮囊腫、骨瘤等)。

可疑腺瘤型息肉病患者應當接受APC和MUTYH突變基因檢測。

4、錯構瘤息肉綜合征

(1)家族性黏膜皮膚色素沉著胃腸道息肉病(PJS)

有口周或頰粘膜色素沉著或組織學分類為胃腸道錯構瘤或有PJ綜合征家族史的須接受PJ綜合征檢測;PJ綜合征基因突變檢測包括SMAD4和BMPR1A突變。

(2)幼年性息肉病(JPS)

結直腸5個以上幼年性息肉或胃腸道其他部位存在的任何幼年性息肉須接受JPS檢測;JPS突變基因檢測包括STK11突變。

(3)Cowden綜合征(PTEN錯構瘤綜合征)

多發消化道錯構瘤或神經節細胞瘤的患者須接受Cowden綜合征檢查;其突變基因檢測為PTEN突變檢測。

(4)鋸齒狀/增生狀息肉綜合征

符合如下標準之一的患者可臨床診斷為鋸齒狀息肉綜合征:近端乙狀結腸有大于5個鋸齒狀息肉,并且其中至少兩個大于10mm;近端乙狀結腸存在鋸齒狀息肉且其一級親屬中有鋸齒狀息肉綜合征患者;發現分布于整個大腸的任何大小且大于20個以上的鋸齒狀息肉的患者。

SPS的確切基因檢測還未找到,因此SPS患者基因檢測目前并未有推薦,MUTYH突變可作為并發有腺瘤或者有腺瘤家族史的SPS患者的基因檢查。

5、遺傳性胰腺癌

(1)有如下情形者需考慮家族性胰腺癌診斷:已知的胰腺癌相關基因缺陷(遺傳性乳腺卵巢癌綜合征、家族性不典型黑素瘤/痣綜合征、PJS、LS或其他高胰腺癌風險的基因突變類型);患者有包含一位一級親屬在內的兩個胰腺癌患者親屬;3個以上的胰腺癌患者親屬;或自己有遺傳性胰腺癌病史。

(2)家族性胰腺癌的基因檢測因考慮BRCA1/2、CDKN2A、PALB2和ATM。如果有相應家族史或個人因素在內還應檢測PJS、LS、遺傳性胰腺炎等相關基因。

6、遺傳性胃癌

(1)遺傳性彌漫胃癌(HDGC)

符合如下條件應考慮HDGC:至少一次發生在50歲以下的兩次彌漫性胃癌;與發病年齡無關的一二級親屬中三例以上彌漫性胃癌;40歲以下的彌散性胃癌;彌散性胃癌的個人及家族史或50歲以下診斷的小葉乳腺癌。

滿足HDGC臨床診斷的基因檢測應當包括CDH1突變。

遺傳性消化系統腫瘤綜合征患者健康管理和臨床監視意見

1、林奇綜合征(LS)

(1)LS高風險及受影響患者應當從20~25歲開始每兩年接受一次結直腸癌內鏡鏡檢,已診斷的突變攜帶者應縮短到每年一次(強烈推薦,中等內鏡檢查證據,低質量起始年齡和年度監視證據);

(2)內鏡技術無法解決的LS相關結腸癌、結腸高級別瘤變可采取回直腸吻合的結腸切除術,接受常規術后監視且不適合全結腸切除的患者可接受部分結腸切除。(有限推薦,中等證據質量);

(3)40-50歲已育子女且攜帶LS突變的女性建議行子宮伴雙側卵巢全切術。(有限推薦,低證據質量);

(4)30-35歲開始手術前或推遲手術的LS高風險及受影響的女性應當每年接受子宮內膜活檢和經陰道超聲的子宮內膜癌和卵巢癌的篩查。(有限推薦,極低證據質量);

(5)30-35歲的LS高風險及受影響患者應當接受基本的上消化道(EGD)鏡檢及胃活檢以篩查胃和十二指腸癌,同時如果有幽門螺桿菌感染及時治療。持續監測的數據不足,但有胃十二指腸癌家族史的患者推薦采取3~5年為合適監測周期。(有限推薦,極低證據質量);

(6)除非有特殊癌癥家族史否則基于人群的對泌尿系統、胰腺、前列腺和乳腺的癌癥篩查不做推薦(有限推薦,低證據質量);

(7)雖然有證據支持日常服用阿司匹林能降低LS患者結直腸和結腸外癌癥風險,但目前的證據還不支持把它作為標準應用的推薦。(有限推薦,中等證據質量)。

2、腺瘤型息肉病

家族腺瘤型息肉病(FAP)/MUTYH相關息肉病(MAP)/衰減型息肉病(AFAP):

(1)典型腺瘤型息肉病高風險患者應當從青春期開始每年行結腸鏡和軟性乙狀結腸鏡鏡檢篩查結直腸癌。AFAP和MAP患者家庭的成員應接受結腸鏡檢。(強烈推薦,中等證據質量);

(2)FAP、AFAP、MAP患者需要立即行結腸切除的絕對指針:已明確的或懷疑癌癥的或伴隨明顯癥狀的患者。手術相對指針:存在數個大于6MM腺瘤,存在不能依靠手術切除的大量小息肉。(強烈推薦,低證據質量);

(3)25-30歲開始胃鏡篩查胃癌和近段小腸癌,監測周期依賴十二指腸息肉的Spigelman分期:0期4年,I期2-3年,II期1-3年,III期6~12個月,IV期手術評估。胃的監測應涵蓋隨機胃底活檢,胃底腺的低度不典型增生較常見,對于高度不典型增生和癌則應當手術。(強烈推薦,極低證據質量);

(4)FAP、MAP、AFAP高風險患者推薦每年一次的甲狀腺超聲檢查。(有條件的推薦,低證據質量);

(5)小于7歲的患兒推薦一年兩次甲胎蛋白和超聲檢查。(有條件的推薦,低證據質量);

(6)術后監測包括每年一次的直腸和回場袋鏡檢和每兩年一次的回腸造口術后檢查。(有條件的推薦,極低證據質量)。

3、錯構瘤息肉綜合征

家族性黏膜皮膚色素沉著胃腸道息肉病(PJ綜合征):

PJS高風險者的監測應涵蓋結腸、胃、小腸、胰腺、乳腺、卵巢、子宮、宮頸和睪丸癌。盡管患肺癌的風險增加,但對其特別篩查未做推薦,伴有吸煙者可考慮每年照一次胸片或胸部CT。(有條件的推薦,低證據質量)。

幼年性息肉綜合征(JPS):

(1)JPS高風險者的胃腸道監測項目應當包括結腸、胃、小腸癌篩查。(有條件的推薦,極低證據質量);

(2)患者若出現息肉相關癥狀或息肉不能在內鏡下切除時可考慮結腸切除加回直腸吻合術或者結腸切除術加回腸-肛門貯袋吻合術。(有條件的推薦,低證據質量);

(3)SMAD4攜帶者應該考慮心血管檢查和遺傳性毛細血管擴張癥的相關檢查。(有條件的推薦,極低證據質量)。

Cowden綜合征(PTEN錯構瘤綜合征):

Cowden綜合征高風險患者的監測內容應包括結腸、胃、小腸、甲狀腺、乳腺、子宮、腎腫瘤和皮膚黑素瘤的篩查。(有條件的推薦,低證據質量)

鋸齒狀/增生狀息肉綜合征:

(1)鋸齒狀息肉綜合征患者應當每1~3年結腸鏡下清掃一遍大于5mm息肉。(有條件的推薦,低證據質量)

(2)SPS手術指針為無法控制的鋸齒狀息肉生長和癌生長。考慮到非同時性腫瘤發生風險我們可合理采取結腸切除加回直腸吻合術。(有條件的推薦,低證據質量)

(3)目前無證據支持SPS患者腸外腫瘤監測。是否對家庭成員篩查需要更多證據,且需強調基于每個家庭成員基礎性評估之后進行個體化選擇。(有條件的推薦,極低證據質量)

4、遺傳性胰腺癌

(1)伴隨胰腺癌基因易感性的個體的監測應當是經驗為主、多學科視角、基于研究條件的。應當從遺傳綜合征相關或有胰腺癌高危人群(PJ、遺傳性胰腺炎、FAMMM)或家族性胰腺癌家族中一級親屬患胰腺癌的人群中識別出此類患者。

由于BRCA1 、BRCA2、PALB2、ATM和LS家庭與胰腺癌之間更低的相關風險性,監測范圍應該限制在受胰腺癌影響的一、二級親屬以內。(有條件的推薦,極低證據質量);

(2)胰腺癌監測應從50歲開始或比家族中最早發病年齡早10年開始每年定期胰腺MRI和超聲內鏡檢查。PJS患者則應從35歲開始。(有條件的推薦,極低證據質量);

(3)由于相較散發患者而言遺傳性胰腺癌患者的胰腺囊腫癌變風險是增加的,所以有遺傳性胰腺癌傾向的家庭內部高風險個體的監測中對胰腺囊腫的識別需要強調基于豐富經驗性的評估。決定何時胰腺手術十分困難并且最好在多學科評估后盡量個體化。(有條件的推薦,低質量證據)。

5、遺傳性胃癌

遺傳性彌散性胃癌:

遺傳性彌散性胃癌患者的管理包括:20歲后預防性胃切除(大于80歲時患病風險的80%);女性患者乳腺癌的檢測應從35歲起每年行乳房X線片和乳腺MRI和每6個月一次乳房觸診;家庭成員從40歲開始接受篩查結腸癌性質的結腸鏡檢。(有條件的推薦,低證據質量)。

指南最后強調,對于遺傳性消化系統腫瘤綜合征患者,基因檢測中知情同意方面需要注意倫理問題,以及對于這部分遺傳性致病基因的攜帶者和患者們應當在對他們的管理、監測和治療中貫徹個體化原則。

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編輯: 聶凱

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