一文教你應對肝移植術后排斥反應 | 2019 中國外科周

2019-10-31 20:05 來源:普外時間 作者:撒哈拉小魚整理
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在肝移植的術后,我們常常受到排斥反應的困擾,肝移植術后常見的排斥反應的類型包括:

1. 急性排斥反應

2. 慢性排斥反應

3. 抗體介導的排斥反應(AMR)

4. 移植物抗宿主病(GVHD)


急性排斥反應

可發生在術后的任何時間,但多數在 3 個月以內,術后 10 天左后最為常見。

原因多由于免疫抑制不足,晚期發生者多因免疫抑制劑突然減量而誘發,發生率接近 20%,部分患者可出現多次,個別可發展為慢性排斥反應。該排斥反應為 T 細胞介導的排斥反應,包括 CD4+ 和 CD8+ 細胞。

病理的特征性表現:匯管區淋巴細胞浸潤和非特異性炎癥,后期病理表現可因激素沖擊、藥物作用、繼發機會性感染變得不典型,因此建議激素沖擊前獲取病理。

臨床表現:

1. 最早變現為無癥狀的肝功改變

2. 最早為膽道梗阻指標,繼而轉氨酶升高,但是并不絕對

3. 乏力、發熱、肝區不適、食欲不振、腹水增加、但無特異性

4. T 管:膽汁量少,顏色變淡,稀薄

診斷:

1. 臨床表現不足以確定診斷

2. 激素沖擊之前盡量獲取肝穿標本

3. 肝穿有一定風險,因此建議優化術后抗凝方案,減少抗凝強度

4. 病理診斷為 Banff 方案,可操作性好

5. 需要診斷經驗豐富的病理專家

診治步驟及方法

一、排除診斷

  • 發現肝功能異常,彩超觀察肝動脈,門靜脈,肝靜脈血流,排除血管并發癥?

  • 有經驗的彩超醫生觀察膽管,尤其是肝外的供體段膽管有無擴張,必要時 MRCP,結合供肝質量,冷熱缺血時間等因素,排除膽管并發癥。

  • 監測淋巴結細胞數量,免疫抑制劑濃度,有無漏服藥物及吸收減少情況?

  • 排插機會性感染的相關指標(CMV/EB 等)

  • 排查原發病有無復發因素

二、? 疑似急性排除反應

1. 評估抗凝水平,肝穿活檢

2. 較輕者暫時提高免疫抑制劑濃度,或者更換免疫抑制劑,聯合用藥

3. 中重度患者給予激素沖擊

4. 預防激素沖擊的副作用:腎上腺功能不全、胃粘膜應激、精神癥狀、感染

5. 原發病復發(乙肝、丙肝、PSC、PBC)

三、? 確診急性排斥反應

1. 根據病理結果及肝功能恢復情況,評估目前治療措施

2. 10% 激素不敏感者給予單抗

3. 激素沖擊一次后肝功能反復者必要時二次沖擊

4. 免疫抑制劑濃度應等同初始移植劑量,緩慢減量

5. 關注大劑量激素沖擊遠期并發癥(股骨頭壞死、體重上升、血糖等),改善遠期預后

慢性排斥反應

表現為移植術后數月或數年逐漸出現的肝功能減退或者衰竭,其發生時間無明確時間界限,大部分發生在肝移植術后幾個月,也可以出現在數周或 1 年后。

這種排斥反應是由細胞和體液介導的免疫反應,并且由多種因素參與引起的一種慢性肝移植物損傷。
早期文獻報道發生率 15% 到 20%,隨著免疫抑制劑應用經驗的積累,近期報道的發生率已經下降至 2%-5%。兒童肝移植后慢性排斥反應發生率仍然保持在 8%-12%,是晚期肝移植肝臟無功能的主要原因之一。

其發生原因有多種,近年來逐漸認為是多種因素作用的結果,也可稱為晚期移植功能喪失。病因可能包括:

1.?HLA 錯配

2. 供肝缺血再灌注

3. 保存損傷

4. 手術損傷

5.?cmv 感染

6. 多次急性排斥反應造成的損傷?

病理改變:
主要表現為閉塞性動脈內膜炎和膽管消失,因而常被稱作膽管消失綜合征或者膽管消失性排斥反應?。

臨床表現:

1. 病程遷延較長,早期無明顯癥狀體征,ALP,γ-GT 不同程度升高

2. 發展到一定程度,肝動脈和膽管疾病逐漸加重,膽紅素逐漸升高

3. 隨著病情變化,發展到肝衰竭時,可出現肝性腦病,肝腎綜合征

診斷步驟:

慢性排斥反應診斷比較復雜,可以從以下幾個方面綜合分析:

1. 病史:供受體血型是否符合;是否多次發生急性排斥反應;免疫抑制方案以及患者依從性;

2. 病理學診斷標準:多數膽管的內襯上皮細胞萎縮、消失,伴或不伴膽管消失、泡沫細胞阻塞性動脈病變、>50% 的匯管區出現膽管消失;

3. 影像學檢查:ERCP、PTCD 膽管造影顯示膽管樹變細,僵硬,呈串珠樣,或膽管閉塞。

治療:

1. 大劑量激素沖擊治療或者長期中等劑量激素口服等方案的療效并不理想,只是延緩病程。

2. 他克莫司可以使得部分早期病例的病情保持穩定。

3. 必要時更換免疫抑制劑,加用 MMF。

4. 肝動脈和膽管損傷嚴重,已出現明顯黃疸的患者,只能選擇適當時機再次行肝移植手術。

移植物抗宿主病(GVHD)

GVHD 是一種特異的免疫現象,是由于移植物組織中的免疫活性細胞與免疫受抑制的、組織不相融性抗原受者的組織之間的反應,骨髓移植后 GVHD 的發生率高達 20%-60%,但是肝移植后發生率僅為 0.1%-2%,多發生在術后 2-6 周,一旦發生死亡率極高,高達 75% 。

高危因素:

1. 受體年齡過大(>65 歲),供受體年齡相差>40?

2.HLA 配合率高

3. 受體免疫功能低下
臨床表現:

肝:基本正常

皮膚:斑丘疹、皮疹

消化道:水樣便、血性腹瀉

骨髓:三系減低

肺:刺激性咳嗽

關節:關節痛

口腔:潰瘍,粘膜脫落

發熱:39 度以上高熱
診斷:

1. 靶器官受累而引起的臨床癥狀和體征,包括皮膚,骨髓,消化道等

2. 受累器官組織學檢查結果

3. 受累器官或外周血中供體淋巴細胞存在的 HLA 或者 DNA 證據

預防:
1. 對于術前有高危因素患者適當降低免疫抑制強度 2. 監測免疫水平,淋巴細胞計數、淋巴細胞?ATP? 水平 3. 維持免疫平衡 4. 術前行 HAL 配型, 高配者降低免疫抑制強度 5. 避免感染


早期發現及治療
1. 對于肝功及一般狀態恢復快患者,? 嚴密監測術后 2-3 周時出現的高熱、皮疹、刺激性咳嗽及腹瀉癥狀 2. 出現皮疹迅速取活檢及病理有確診意義 3. 術前留供受體血樣, 一旦懷疑, 早期行嵌合體檢查 4. 必要時可早期予以暫停免疫抑制劑, 給予改良激素治療方案

以上內容根據呂國悅教授在 2019 中國外科周(CSW)的發言整理,感謝授權發布~

編輯: 劉海洋

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